原发性震颤的治疗
一、治疗原则
ET的治疗分为药物（口服药物及A型肉毒毒素）和手术治疗。其治疗原则为：（1）轻度的、不影响日常生活或引起心理困扰的1级震颤无需治疗，只需进行宣教和安慰［26］；（2）2级震颤患者由于工作或社交需要，可选择事前半小时服药以间歇性减轻症状；（3）影响日常生活和工作的2~4级震颤患者，需要药物治疗；（4）药物难治性重症震颤患者可考虑手术治疗；（5）头部或声音震颤患者可选择A型肉毒毒素注射治疗。
根据国际ET治疗循证准则，结合我国的实际情况，将治疗ET的药物分为一线、二线和三线用药［8, 9， 27, 28］。其中一线药物有普萘洛尔（propranolol）、阿罗洛尔（arotinolol）、扑米酮（primidone）；二线药物有加巴喷丁（gabapentin）、托吡酯（topiramate）、阿普唑仑（alprazolam）、阿替洛尔（atenolol）、索他洛尔（sotalol）、氯硝西泮（clonazepam）；三线用药有纳多洛尔（nadolol）、尼莫地平（nimodipine）、A型肉毒毒素（botulinum toxin type A）。普瑞巴林、唑尼沙胺和氯氮平治疗震颤的证据不足。当单药治疗无效时可联合应用。A型肉毒毒素［29］和手术治疗则适用于症状严重、药物难治性的震颤患者。
二、药物治疗
目前药物治疗的目标集中在改善震颤症状方面，有大约1/3的震颤患者对药物治疗的反应效果不明显［6， 8］。
（一）一线推荐药物
1.普萘洛尔：为非选择性肾上腺素β受体阻滞剂。丹麦一项针对30例ET患者的随机对照交叉试验结果表明，20例患者在服用120 mg/d剂量的普萘洛尔后肢体震颤症状明显好转，且病程越短、年龄越小的患者治疗效果越优［30］。英国一项针对26例ET患者的随机对照试验结果表明，单次口服120 mg普萘洛尔可显著改善患者肢体震颤，其疗效与震颤频率呈负相关，与震颤幅度呈正相关［30］。英国另一项针对15例ET患者的随机交叉试验结果表明，每天服用1次120~360 mg的普萘洛尔长效制剂的治疗效果与每天服用3次80 mg常规普萘洛尔片的效果相当［31］。巴西一项针对40例ET患者的非随机对照试验结果表明，在接受160~320 mg/d剂量的长效普萘洛尔缓释片治疗30 d后，有52.5%的患者症状明显改善，患者的震颤幅度可改善40%~50%［32］。巴西一项针对5例伴声音震颤的ET患者的研究结果表明普萘洛尔对声音震颤的治疗效果不佳［33］。心动过缓、血压下降和支气管痉挛是普萘洛尔最常见的不良反应，用药期间应密切观察心率和血压变化，如心率<60次/min可考虑减量，<55次/min则停药；此外还可引起疲劳、头晕、性功能障碍、抑郁等。如果患者由于禁忌证或不耐受等原因不能服用普萘洛尔时，可选用其他的非选择性β受体阻滞剂。但是当ET患者对于一种β受体阻断剂治疗无效时，对其他β受体阻滞剂也可能无效。
2.阿罗洛尔：具有α及β受体阻断作用（其作用比大致为1∶8），其β受体阻滞活性是普萘洛尔的4~5倍，且不易通过血脑屏障，不会像普萘洛尔那样产生中枢神经系统不良反应。在韩国多中心针对175例ET患者完成的一项随机交叉试验结果表明，每天服用2次10 mg或30 mg的阿罗洛尔与每天服用2次40 mg或160 mg的普萘洛尔对震颤的治疗效果相似，但每天服用2次20 mg的阿罗洛尔对震颤的治疗效果优于每天服用2次80 mg的普萘洛尔［34］。在日本针对14例ET患者完成的一项随机交叉试验结果表明，平均11.4 mg/d剂量的阿罗洛尔可改善患者的肢体震颤，但对头面部及声音震颤效果不佳［35］。阿罗洛尔常见不良反应有心动过缓、眩晕、低血压等，用药期间应密切观察心率和血压变化。
3.扑米酮：为抗癫痫药物。英国一项针对14例ET患者的随机交叉试验结果表明，每天服用3次62.5~250 mg的扑米酮与每天服用3次20~60 mg的普萘洛尔均能有效改善患者肢体震颤症状，两种药物疗效相当，且对震颤频率高的患者治疗效果更明显［36］。美国一项针对50例ET患者的随机对照试验结果表明，52%的患者能从扑米酮中长期获益，但治疗的药效有所减低，部分患者需要增加药量以控制症状，13%的患者对药物产生耐药性［37］。在厄瓜多尔针对113例ET患者完成的另一项随机对照试验结果表明，低剂量（250 mg/d）扑米酮治疗效果与高剂量（750 mg/d）治疗效果相当，其疗效可维持12个月以上，且低剂量扑米酮的不良反应更少［38］。美国一项对接受扑米酮治疗的26例伴声音震颤的ET患者进行回顾性分析发现，扑米酮亦能改善54%患者的声音震颤［39］。但扑米酮对头部震颤的治疗效果不明显［40］。扑米酮最常见的不良反应是发生率高达22.7%的急性“毒性”反应（包括眩晕、恶心、呕吐、行走不稳、乏力等），即使在62.5 mg/d的初始剂量时也会发生。此外，白日嗜睡、疲劳等也是扑米酮常见的不良反应［41, 42］。
推荐意见：（1）普萘洛尔、扑米酮是治疗ET的一线推荐药物（Ⅰ级推荐，A级证据），对于无法耐受普萘洛尔的患者可考虑将阿罗洛尔作为一线推荐药物（Ⅰ级推荐，B级证据）；（2）普萘洛尔用量应从小剂量开始（10 mg/次，2次/d），逐渐加量（5 mg/次）至30~60 mg/d即可有症状改善，一般不超过360 mg/d，维持剂量为60~240 mg/d；（3）阿罗洛尔口服剂量从10 mg/次、1次/d开始，如疗效不充分，可加量至2次/d，10 mg/次，最高剂量不超过30 mg/d；（4）扑米酮用量一般从每晚25 mg开始，逐渐加量25 mg/次，有效剂量在50~500 mg/d，每天口服2~3次，一般250 mg/d疗效佳且耐受性好。
（二）二线推荐用药
1.加巴喷丁：是γ-氨基丁酸的衍生物，为新型的抗癫痫及抗神经痛药物。西班牙一项针对16例ET患者的随机交叉试验结果表明，每天服用1 200 mg的加巴喷丁能有效改善患者肢体震颤症状，治疗15 d后患者的震颤症状改善77%，其疗效与普萘洛尔（40 mg，3次/d）相当［43］。美国一项针对25例ET患者的随机交叉试验结果表明，低剂量（1 800 mg/d）加巴喷丁与高剂量（3 600 mg/d）加巴喷丁均能有效改善患者震颤症状，且两者治疗效果相当［44］。加巴喷丁的不良反应包括困倦、恶心、头晕、行走不稳等。
2.托吡酯：具有阻滞钠通道、增强γ-氨基丁酸活性的作用，为新型抗癫痫药物。一项荟萃分析通过对294例ET患者进行分析发现，大于200 mg/d剂量的托吡酯可显著改善患者肢体震颤症状及运动功能；托吡酯不良反应有感觉异常、食欲下降、注意力受损、记忆力下降、恶心、疲劳等［45］。因此，托吡酯可作为对一线治疗药物无效或不耐受的ET患者的替代治疗。
3.阿普唑仑：为短中效的苯二氮类药物。美国一项针对24例ET患者的随机对照试验结果表明，0.125~3 mg/d剂量的阿普唑仑可使患者的肢体震颤症状改善25%~34%［46］。土耳其一项针对19例ET患者的随机交叉试验结果表明，0.125~1.500 mg/d剂量（平均有效剂量为0.750 mg/d）的阿普唑仑治疗效果与62.5~750.0 mg/d剂量（平均有效剂量为406.0 mg/d）的扑米酮相当，还能减轻患者的焦虑状态［47］。阿普唑仑不良反应有过度镇静、疲劳、反应迟钝等［46, 47］
4.氯硝西泮：为长效的苯二氮类药物。英国一项针对15例ET患者的随机对照试验结果表明，0.5~4 mg/d剂量的氯硝西泮不能有效改善患者的震颤症状，且60%的患者因不能耐受困倦等不良反应而退出试验［48］。另一项针对14例ET患者的随机交叉试验结果表明，0.5~6.0 mg/d剂量（平均有效剂量为2.2 mg/d）的氯硝西泮可使患者的震颤减轻71%［49］。
5.阿替洛尔：为选择性β1受体阻滞剂。英国一项针对9例ET患者的随机对照试验结果表明，50~100 mg/d剂量的阿替洛尔改善震颤症状的疗效不如60~160 mg/d剂量的普萘洛尔及80~240 mg/d剂量的索他洛尔［50］。另一项针对24例ET患者的随机交叉试验结果表明，100 mg/d剂量的阿替洛尔可使患者的肢体震颤症状改善32.4%，其治疗效果与240 mg/d剂量的普萘洛尔相当，因此，对于支气管哮喘和过敏性鼻炎等禁用非选择性β受体阻滞剂的患者，可使用阿替洛尔等选择性β1受体阻滞剂［51］。
6.索他洛尔：为非选择性β受体阻滞剂。英国一项针对24例ET患者的随机对照试验结果表明，每天服用2次80 mg的索他洛尔能有效改善患者震颤症状［52］。
推荐意见：（1）对于无法耐受一线药物治疗的患者，可将加巴喷丁、托吡酯、阿普唑仑、阿替洛尔、索他洛尔作为治疗ET的二线推荐药物（Ⅱ级推荐，B级证据）， 对于支气管哮喘和过敏性鼻炎等禁用普萘洛尔患者，可考虑将阿替洛尔作为二线推荐药物（Ⅱ级推荐，B级证据）；由于氯硝西泮具有潜在的滥用风险，且在突然停药后可产生戒断症状，因此需谨慎选择氯硝西泮作为二线推荐药物（Ⅱ级推荐，C级证据）。（2）加巴喷丁起始剂量为300 mg/d，有效剂量为1 200~3 600 mg/d，分3次服用。（3）托吡酯起始剂量为25 mg/d，以25 mg/周的递增速度缓慢加量，常规治疗剂量为200~400 mg/d，分2次口服。（4）阿普唑仑起始剂量为0.6 mg/d，老年人起始剂量为0.125~0.250 mg/d，有效治疗剂量为0.6~2.4 mg/d，分3次给药。（5）氯硝西泮起始剂量为0.5 mg/d；平均有效剂量为1.5~2.0 mg/d。（6）阿替洛尔有效剂量为50~150 mg/d。（7）索他洛尔有效剂量为80~240 mg/d。
（三）三线推荐用药
1.纳多洛尔：为非选择性β受体阻滞剂。一项针对10例ET患者的随机交叉试验结果表明，120 mg/d和240 mg/d剂量的纳多洛尔均能改善患者的震颤症状，且其治疗效果相当［53］。
2.尼莫地平：为钙离子通道阻滞剂。一项针对16例ET患者的随机交叉试验结果表明，8例患者在每天服用120 mg的尼莫地平后震颤症状得到改善，其震颤幅度减小了53%［54］。
3.A型肉毒毒素：用于治疗难治性ET。美国一项针对33例上肢震颤的ET患者的随机交叉试验结果表明，接受了80~120 IU 的A型肉毒毒素多点肌内注射治疗的患者，其肢体震颤症状在治疗后4~8周内均显著好转，患者除出现一定程度的手指无力外，均未出现严重不良反应［55］。美国一项针对10例伴头部水平震颤的ET患者的随机交叉研究结果表明，50%的患者在接受A型肉毒毒素注射治疗（胸锁乳突肌 40 IU，头夹肌60 IU）后头部震颤症状得以明显改善，其主要不良反应包括颈部无力及注射后疼痛等［56］。在加拿大针对24例ET患者完成的前瞻性研究结果表明，每16周接受一次A型肉毒毒素注射治疗，6个疗程后患者的上肢震颤症状改善了76%，其疗效持久［57］。另一项加拿大针对10例伴声音震颤的ET患者的随机交叉研究结果表明，30%的接受双侧声带A型肉毒毒素注射治疗（2.5 IU）的患者和22%的接受单侧声带注射治疗（15 IU）的患者的声音震颤症状均得以客观改善［58］。美国一项针对133例ET患者的随机对照研究结果表明，低剂量（50 IU）和高剂量（100 IU）的A型肉毒毒素注射治疗均能显著改善患者的肢体震颤症状，且两者治疗效果相当，其中对姿势性震颤症状的疗效可持续16周以上，对运动性震颤症状的疗效仅持续6周；但两组患者均出现了剂量依赖性的手指无力等不良反应，其发生率约为30%（50 IU）~69%（100 IU）［59］。
推荐意见：（1）纳多洛尔、尼莫地平可作为治疗ET的三线推荐药物（Ⅱ级推荐，C级证据）；A型肉毒毒素多点肌内注射对头部、声音、肢体震颤患者均有效，推荐将A型肉毒毒素注射治疗用于治疗药物难治性ET患者（Ⅰ级推荐，C级证据）；（2）纳多洛尔120~240 mg/d或尼莫地平120 mg/d对改善肢体震颤可能有效；（3）单剂量40~400 IU的A型肉毒毒素可改善头部震颤；选择尺、桡侧腕伸屈肌进行多点注射50~100 IU药物可减小上肢的震颤幅度，平均治疗时间为12周（一般为4~16周）；0.6~15.0 IU的软腭注射可改善声音震颤，但可能出现声音嘶哑和吞咽困难等不良反应；A型肉毒毒素治疗难治性震颤属对症治疗措施，通常1次注射疗效持续3~6个月，需重复注射以维持疗效。
三、手术治疗
对于药物难治性ET的手术治疗方法包括深部脑刺激（deep brain stimulation， DBS）及磁共振成像引导下的聚焦超声（MRI gFUS）丘脑切开术。
1. DBS：目前已成为治疗药物难治性ET的首选方法。荷兰一项针对13例药物难治性ET患者的随机对照研究结果显示，接受丘脑腹侧中间核（VIM）DBS（VIM-DBS）手术治疗的患者肢体震颤症状明显好转，术后有27.5%的患者出现感觉异常，18.5%的患者出现步态障碍或平衡障碍，11%的患者出现构音障碍等不良反应［60］；对该队列患者进行随访发现，其疗效可持续5年以上，不良反应的发生率随着时间的推移而有所降低［61］。在美国12个中心针对127例严重震颤的ET患者完成的一项前瞻性研究结果显示，单侧和双侧VIM-DBS均可显著改善重度ET患者的肢体震颤症状，提高患者生活质量，并减轻抑郁症状，其主要不良反应包括感染、颅内出血等［62］。另一项美国临床对照研究结果表明，119例接受了单侧VIM-DBS手术治疗的ET患者在术后90 d时中轴震颤症状改善了58%，在术后180 d时中轴震颤症状改善了65%；39例分期接受了双侧VIM-DBS手术的ET患者在第二次手术后180 d时，中轴震颤症状较行单侧手术进一步改善了65%，但其不良反应的发生风险明显增加［63］。丘脑后下区（PSA）也是治疗ET的重要靶点，在德国针对13例ET患者完成的一项随机对照研究结果表明，PSA-DBS手术治疗可显著改善患者震颤症状，其疗效及不良反应均与VIM-DBS相当［64］。
2. MRI gFUS：丘脑切开术是一种新型的微创消融治疗方法。一项荟萃分析通过对160例药物难治性ET患者（其中154例患者的治疗靶点为VIM，6例患者的治疗靶点为小脑丘脑束）进行分析发现，MRI gFUS丘脑切开术可使患者震颤症状改善62.2% ［65］。在日本针对10例药物难治性ET患者完成的2年前瞻性研究结果表明，MRI gFUS丘脑切开术可使患者震颤症状改善60%以上，其疗效能稳定维持至少2年 ［66］。MRI gFUS丘脑切开术的不良反应包括共济失调、感觉异常等［65］，其不良反应与手术部位及手术范围有关，当手术范围大于170 mm3时，不良反应的发生风险明显增加［67］。
推荐意见：（1）VIM-DBS能有效减轻ET患者肢体震颤，推荐将VIM-DBS用于治疗药物难治性ET患者（Ⅰ级推荐，C级证据）；双侧丘脑VIM的DBS手术对头部及声音震颤的效果优于单侧DBS手术（Ⅱ级推荐，C级证据）；双侧DBS手术的不良反应发生率更高。（2）MRI gFUS丘脑切开术能有效减轻ET患者肢体震颤，推荐将MRI gFUS丘脑切开术用于治疗药物难治性ET患者（Ⅱ级推荐，C级证据）。
四、康复护理
康复治疗的目的，是在药物治疗的基础上，最大限度地延缓疾病的进展，改善各种功能障碍，最终改善ET患者的生活质量。康复治疗应因人而异，根据ET患者疾病严重程度及各种功能障碍的类型和程度，制定个体化康复目标和针对性康复治疗措施。对于轻度的患者，以自我管理和促进积极主动的生活方式为主，以改善体能、减少运动受限为目的。对于中重度患者，以提高活动能力和预防跌倒为主，并预防各类并发症的发生。同时需加强健康宣教和护理指导，以调动患者家属及护理人员的参与意识，提高ET患者的康复质量。
1.运动疗法：对于ET患者应适度进行有氧运动，其中抗阻力训练（resistance training）是最常见的运动疗法，其主要目的是训练人体的肌肉，传统的抗阻力训练有俯卧撑、哑铃、杠铃等项目。通过抗阻力训练，姿势性震颤可显著减少，ET患者获益显著。其他常见的运动疗法还包括：肌力训练、手功能活动训练、关节活动范围训练、姿势训练、平衡训练等［68］。
2.智能辅具：对于震颤严重患者，可使用防抖勺等可穿戴设备来帮助患者进食，提高患者的生活质量［69］。此外，震颤矫形器通过对人体骨骼系统施加适当的矫正力也能改善患者的震颤症状［70］。
五、遗传咨询
部分ET患者有家族史，多呈常染色体显性遗传模式，因此遗传咨询是ET的预防重点，在明确基因诊断的前提下，通过产前诊断和植入前诊断预防缺陷患儿的出生。遗传咨询包括向家长解释基因检测的意义、解读基因检测报告、解释对先证者未来后代的影响，并在患者和家庭成员知情和自愿的前提下开展基因诊断和产前诊断。
执笔 唐北沙、肖勤
专家委员会成员（按姓氏笔画排序）：万新华（中国医学科学院北京协和医院神经科）、王丽娟（广东省人民医院神经内科）、王坚（复旦大学附属华山医院神经内科）、王青（南方医科大学珠江医院神经内科）、王含（中国医学科学院北京协和医院神经科）、王振福（解放军总医院神经内科）、王晓平（上海交通大学医学院附属同仁医院神经内科）、王涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科）、王春喻（中南大学湘雅二医院神经内科）、王铭维（河北医科大学第一医院神经内科）、卢宏（郑州大学第一附属医院神经内科）、卢晓东（杭州师范大学附属医院神经内科）、叶民（南京医科大学附属明基医院神经内科）、叶钦勇（福建医科大学附属协和医院神经内科）、乐卫东（四川省人民医院神经内科）、冯涛（首都医科大学附属北京天坛医院神经内科）、刘卫国（南京脑科医院神经科）、刘艺鸣（山东大学齐鲁医院神经内科）、刘军（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）、刘春风（苏州大学附属第二医院神经内科）、刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院神经内科）、孙圣刚（华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科）、孙相如（北京大学第一医院神经内科）、朱晓冬（天津医科大学总医院神经内科）、杨任民（安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科）、杨新玲（新疆医科大学附属第二医院神经内科）、肖勤（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）、邹海强（解放军南部战区总医院神经内科）、张玉虎（广东省人民医院神经内科）、张克忠（江苏省人民医院神经内科）、张宝荣（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）、张振涛（武汉大学人民医院神经内科）、张振馨（中国医学科学院北京协和医院神经科）、陈生弟（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）、陈先文（安徽医科大学第一附属医院神经内科）、陈伟（上海交通大学医学院附属第九人民医院神经内科）、陈玲（中山大学附属第一医院神经内科）、陈海波（北京医院神经内科）、陈彪（首都医科大学宣武医院神经内科）、陈蕾（天津市环湖医院神经内科）、邵明（四川省康复医院神经内科）、沈岳飞（广西医科大学第一附属医院神经内科）、吴云成（上海市第一人民医院神经内科）、吴逸雯（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）、苏闻（北京医院神经内科）、金莉蓉（复旦大学附属中山医院神经内科）、罗晓光（深圳市人民医院神经内科）、罗蔚锋（苏州大学附属第二医院神经内科）、承欧梅（重庆医科大学附属第一医院神经内科）、胡兴越（浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科）、徐评议（广州医科大学附属第一医院神经科）、唐北沙（中南大学湘雅医院神经内科）、陶恩祥（中山大学孙逸仙纪念医院神经内科）、崔桂云（徐州医科大学附属医院神经内科）、黄卫（南昌大学附属第二医院神经内科）、商慧芳（四川大学华西医院神经内科）、梁战华（大连医科大学附属第一医院神经内科）、梁秀龄（中山大学第一附属医院神经内科）、彭国光（重庆医科大学附属第一医院神经内科）、蒋雨平（复旦大学附属华山医院神经内科）、焦玲（贵州医科大学附属医院神经内科）、程焱（天津医科大学总医院神经内科）、谢安木（青岛大学附属医院神经内科）、靳令经（同济大学附属同济医院神经内科）、蔡晓杰（北京医院神经内科）、薛峥（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）